Quel rôle les horloges épigénétiques joueront-elles dans la mesure et l’intervention dans les processus de vieillissement ?
Steve Horvath n’aime pas le terme « anti-âge ». Le père des horloges épigénétiques modernes a déclenché un nouvel engouement pour tout ce qui permet de ralentir, d’arrêter et même d’inverser le vieillissement. Si vous tapez le terme « anti-âge » dans Google, vous obtiendrez des pages entières de résultats proposant des crèmes antirides, des compléments alimentaires et des sérums. Il n’est donc pas difficile de comprendre pourquoi Horvath rechigne à utiliser ce terme.
Lorsque Horvath a décrit pour la première fois les horloges épigénétiques, les scientifiques ont commencé à spéculer sur le fait qu’une modification de ces horloges pourrait inverser le vieillissement. En effet, si certains schémas de méthylation de l’ADN à certains endroits des cellules dans certains tissus du corps sont des signes du vieillissement, une modification de ces schémas pourrait-elle inverser le vieillissement d’une manière ou d’une autre ?
La réponse est simple : c’est possible.
L’horloge de Horvath prédit l’âge biologique en se basant sur l’activité d’une sélection de sites de méthylation de l’ADN qui régulent l’expression des gènes. À l’instar d’un bouton de volume, l’activation ou la désactivation de différents sites permet d’augmenter ou de réduire l’expression des gènes. Il s’agit d’un processus complexe qui implique au total des millions de sites de commutation.
Dans le cas de Horvath, il a constaté que l’effet combiné de 353 sites permettait d’obtenir un test exceptionnellement précis de l’âge chronologique. À partir des données de 8 000 échantillons provenant de 82 ensembles de données sur la méthylation de l’ADN compilés par d’autres chercheurs, Horvath a étudié les schémas de méthylation dans 51 tissus et types de cellules. À partir de ces ensembles de données, Horvath a développé une horloge du vieillissement basée sur des biomarqueurs, puis en a prouvé la précision. En pratique, deux personnes âgées de 25 ans auraient le même âge chronologique, mais l’horloge de Horvath pourrait estimer l’une à 20 ans et l’autre à 30 ans, en fonction des modèles individuels de méthylation de l’ADN. La conclusion, bien que non encore prouvée, est évidente : les personnes qui vieillissent plus rapidement pourraient mourir plus tôt et vivre moins sainement.
En tant que chercheur principal sur le campus d’Altos Labs à San Diego, Horvath est au centre d’une course bien financée pour répondre aux questions liées aux horloges épigénétiques. Il espère rendre ces horloges et d’autres ramifications de ses découvertes exploitables, même si les possibilités sont si nombreuses qu’une carrière ne suffirait pas à les explorer toutes. Pour l’instant, il se concentre sur la recherche sur l’âge épigénétique comme moyen de ralentir le vieillissement, soutenu par les 3 milliards de dollars fournis par les investisseurs d’Altos et une équipe de choc. Parmi eux figurent Jennifer Doudna, lauréate du prix Nobel, qui a co-inventé l’outil d’édition génomique CRISPR, et Shinya Yamanaka, autre lauréat du prix Nobel, qui a découvert un moyen de transformer des cellules différenciées en un état similaire à celui des cellules souches en manipulant quatre régulateurs génétiques, aujourd’hui connus sous le nom de facteurs Yamanaka.
« Le fait que nous vieillissions et que nous ayons des rides est vraiment un problème de notre génération qui sera résolu tôt ou tard », déclare Horvath.
Les horloges épigénétiques : un simple marqueur du temps ?
Malgré leur potentiel évident et leur popularité croissante, les horloges épigénétiques présentent encore quelques lacunes notables. Tout d’abord, il est difficile de déterminer avec précision le degré d’exactitude des mesures biologiques de l’âge. Selon un expert, les horloges épigénétiques permettent de prédire l’espérance de vie beaucoup mieux que les techniques précédentes telles que les dommages oxydatifs ou la longueur des télomères. Cependant, le problème dans la recherche sur la longévité est que les études visant à déterminer si les prévisions d’âge biologique peuvent être transposées à l’espérance de vie réelle prennent des décennies. En d’autres termes, une personne de 25 ans dont l’âge biologique est de 30 ans mourra-t-elle cinq ans plus tôt que la moyenne ? Deuxièmement, les scientifiques n’ont pas encore déterminé quels changements sont directement causés par le vieillissement. Il est possible que, indépendamment de l’âge, certains changements chez les personnes âgées soient le fruit du hasard. En d’autres termes, certains changements que nous associons au vieillissement n’ont peut-être aucune incidence sur la durée ou la qualité de notre vie. Enfin, certains scientifiques supposent que les horloges épigénétiques sont davantage une mesure de l’âge biologique qu’un facteur qui l’influence.
Horvath est un peu plus optimiste. « Je dirais qu’il y a des domaines qui sont très importants », dit-il à propos des sites de méthylation de l’ADN qui contrôlent son horloge. « Si vous modifiez les bons sites, vous pouvez réellement rajeunir les cellules. Je ne l’affirme pas, je dis simplement que personne ne le sait. »
Son horloge étant considérée comme extrêmement fiable, des dizaines d’autres l’ont rejointe, même si, selon Horvath, le type d’horloge utilisé n’a pas d’importance. Grâce à l’apprentissage automatique, chaque horloge épigénétique mesure les taux de méthylation de l’ADN à tellement d’endroits que les résultats concordent généralement.
Il existe des versions améliorées qui se concentrent sur la durée de vie en bonne santé et prédisent, entre autres, le risque d’événements liés à l’âge tels que les dysfonctionnements physiques, le cancer ou la maladie d’Alzheimer. Entre-temps, Altos Labs a développé une autre horloge de deuxième génération qui prédit les maladies liées à l’âge et le déclin.
Il y a toutefois une réserve. Diverses mesures anti-âge ou de rajeunissement, en particulier celles qui ciblent un seul type de tissu, peuvent avoir des effets différents sur les différents sites de méthylation de l’ADN. Dans ces cas, selon Horvath, « il faut réfléchir très attentivement à la montre que l’on utilise » et espérer que d’autres scientifiques développent au fil du temps des montres épigénétiques de plus en plus complexes, précises et explicables, dont les résultats pourraient être interprétés non seulement comme des indications fiables de la vitesse du vieillissement, mais aussi comme des indications définitives de la réaction du corps à divers facteurs de stress.
Une grande question demeure. Avons-nous besoin d’horloges épigénétiques individuelles pour chaque système corporel ? Ou une horloge systémique, inter-tissulaire, serait-elle préférable ?
Le rajeunissement est inscrit dans notre ADN
ALe vieillissement est étonnamment mal défini. Les scientifiques ne s’accordent pas sur les raisons pour lesquelles nous vieillissons ni sur la manière dont le vieillissement s’est développé. Parmi les idées actuelles, on trouve une augmentation du taux de mortalité, une perte de fonctionnalité, l’accumulation de dommages au fil du temps, un développement continu, des changements liés à l’âge ou, désormais, une augmentation de l’âge biologique mesurée par des horloges épigénétiques. Bien qu’il n’y ait pas de consensus, toutes ces idées sont valables et semblent aller de pair. Il doit néanmoins exister une caractéristique unique et importante qui définit le vieillissement, mais il n’y a actuellement aucun accord sur cette caractéristique.
Tout type d’intervention visant à prolonger la vie nécessite un moyen de mesurer le rajeunissement. La montre épigénétique la plus appropriée pour mesurer l’inversion du processus de vieillissement n’a pas encore été déterminée. Les montres ont été conçues pour mesurer la transition de la jeunesse à la vieillesse, mais la transition de la vieillesse à la jeunesse n’est pas nécessairement la même.
Les horloges épigénétiques comme critères d’évaluation
Les horloges épigénétiques restent un outil efficace dans la science du rajeunissement. Selon les chercheurs, elles sont plus adaptées à court terme comme instrument de mesure, comme une sorte d’échelle épigénétique permettant de déterminer si d’autres interventions sont efficaces. Bien que des questions restent en suspens sur la manière dont nous définissons le vieillissement, dont nous mesurons le rajeunissement et dont cela pourrait se traduire en termes économiques , les horloges épigénétiques constituent « une véritable révolution », déclare Vadim Gladyshev, chercheur en biomédecine à Harvard, qui qualifie Horvath de « héros ». Il ajoute que ces horloges représentent une avancée majeure dans la quantification du processus complexe du vieillissement.
Dans la recherche sur le vieillissement chez l’homme, les horloges épigénétiques pourraient aider à quantifier l’efficacité d’un traitement pendant que les sujets sont encore en vie. En d’autres termes, si les horloges épigénétiques sont suffisamment abouties pour être acceptées comme critère d’évaluation par la FDA ou l’EMA, les chercheurs pourraient prouver l’efficacité d’un médicament en quelques mois en mesurant la méthylation, au lieu d’attendre des années pour voir comment le médicament influence la survie. La recherche sur la longévité pourrait progresser plus rapidement et ne serait plus dépendante de la mort comme critère d’évaluation principal.
Reprogrammation cellulaire partielle
L’une des thérapies les plus prometteuses, mais aussi les plus dangereuses, qui pourraient tirer parti des horloges épigénétiques est la reprogrammation cellulaire partielle. Cette technique s’apparente un peu à l’apprivoisement d’un cheval sauvage. Si l’on parvient à calmer l’animal suffisamment longtemps pour monter en selle, on peut s’attendre à une chevauchée effrénée.
Les facteurs Yamanaka sont quatre protéines spécifiques qui régulent la transcription ou l’expression de quatre gènes spécifiques. Le chercheur en cellules souches (et futur lauréat du prix Nobel) Shinya Yamanaka a découvert que la modification de ces quatre protéines peut transformer une cellule différenciée, telle qu’une cellule musculaire, hépatique ou rénale, en une cellule totalement indifférenciée, similaire à une cellule souche embryonnaire. On les appelle des cellules souches pluripotentes induites.
Comme d’autres avancées épigénétiques, les cellules souches pluripotentes induites présentent un inconvénient : elles sont très douées pour former des tumeurs cancéreuses, appelées tératomes. Tout comme les cellules souches embryonnaires, les cellules souches pluripotentes induites ont le potentiel de se différencier et de devenir n’importe quoi.
« Le problème avec les cellules souches, c’est qu’on les sort de leur contexte et qu’on supprime le contrôle, le mécanisme de rétroaction », explique Horvath. Il en résulte « le chaos, une croissance chaotique ». Cela signifie un taux de cancer élevé, ce qui représente un risque important pour la sécurité.
Mais les scientifiques ont fait une autre découverte majeure. Il s’avère que les cellules spécialisées peuvent être partiellement reprogrammées. Ce processus ramène les cellules à un état plus jeune, ce qui empêche la dédifférenciation et réduit le risque de cancer. Grâce aux horloges épigénétiques, les scientifiques disposent d’une mesure, certes imparfaite, de l’efficacité de cette reprogrammation partielle. Même si cette technologie en est encore à ses balbutiements, elle s’est révélée prometteuse chez les souris et les grenouilles.
Le mystère du vieillissement
Il reste une dernière réserve, soulevée par Horvath, une sorte de dilemme scientifique. « La question est de savoir pourquoi nous vieillissons. Eh bien, peut-être que cela a un sens, à savoir empêcher la transformation maligne en . Peut-être vieillissons-nous pour supprimer le risque de cancer. Et si on inverse le processus, on augmente peut-être même le risque de cancer. »
Les résultats des recherches de Horvath ont été cités près de 90 000 fois. Et lui-même ne semble pas considérer ses collègues comme des concurrents, mais plutôt comme des représentants d’une mission commune : découvrir quelle place les horloges épigénétiques peuvent occuper dans la course à une vie plus longue et plus saine. Sans vouloir les classer par ordre d’importance, les principaux candidats au rajeunissement sont pour lui : la reprogrammation cellulaire interrompue par les facteurs Yamanaka ; les médicaments sénolytiques qui éliminent les cellules « sénescentes » qui ne meurent pas quand elles le devraient ; les médicaments qui imitent les effets d’une restriction calorique ; l’autophagie, qui élimine les protéines endommagées ; et la parabiose, qui consiste à relier les systèmes circulatoires de deux organismes.
Actuellement, grâce à un nouveau financement généreux, Horvath travaille dans un domaine nouveau et audacieux, tel un enfant dans un magasin de bonbons qu’il a lui-même créé.