Quale ruolo avranno gli orologi epigenetici nella misurazione e nell’intervento sui processi di invecchiamento?
Quale ruolo avranno gli orologi epigenetici nella misurazione e nell’intervento sui processi di invecchiamento?
Steve Horvath non ama il termine “anti-invecchiamento”. Il padre dei moderni orologi epigenetici ha dato il via a un nuovo boom che mira a rallentare, arrestare e persino invertire l’invecchiamento. Chi cerca su Google il termine “anti-invecchiamento” ottiene pagine e pagine di risultati che pullulano di creme antirughe, integratori alimentari e sieri: non è quindi difficile capire perché Horvath rifugga da questo termine.
Quando Horvath descrisse per la prima volta gli orologi epigenetici, gli scienziati iniziarono a ipotizzare che modificandoli si potesse invertire l’invecchiamento. Infatti, se determinati modelli di metilazione del DNA in determinati punti delle cellule di determinati tessuti del corpo sono segni dell’invecchiamento, modificando tali modelli si potrebbe in qualche modo invertire l’invecchiamento?
La risposta semplice è: sì, è possibile.
L’orologio di Horvath prevede l’età biologica sulla base dell’attività in una selezione di siti di metilazione del DNA che regolano l’espressione genica. Simile a un controllo del volume, l’attivazione o la disattivazione di diversi siti può aumentare o diminuire l’espressione genica. Si tratta di un processo complesso con milioni di punti di commutazione in totale.
Nel caso di Horvath, ha scoperto che l’effetto combinato di 353 siti fornisce un test eccezionalmente accurato dell’età cronologica. Utilizzando i dati di 8.000 campioni provenienti da 82 set di dati di metilazione del DNA raccolti da altri ricercatori, Horvath ha studiato i modelli di metilazione in 51 tessuti e tipi di cellule. Sulla base di questi set di dati, Horvath ha sviluppato un orologio dell’invecchiamento basato sui biomarcatori e ne ha poi dimostrato l’accuratezza. In pratica, due venticinquenni avrebbero la stessa età cronologica, ma l’orologio di Horvath potrebbe stimare l’uno a 20 anni e l’altro a 30, sulla base dei modelli individuali di metilazione del DNA. La conclusione, anche se non ancora dimostrata, è ovvia: le persone che invecchiano più rapidamente potrebbero morire prima e vivere in modo meno sano.
In qualità di ricercatore capo presso il campus di Altos Labs a San Diego, Horvath è al centro di una corsa ben finanziata per rispondere alle domande relative agli orologi epigenetici. Spera di rendere utilizzabili questi orologi e altri derivati delle sue scoperte, anche se le possibilità sono così tante che una carriera non sarebbe sufficiente per esplorarle tutte. Al momento si sta concentrando sulla ricerca sull’età epigenetica come mezzo per rallentare l’invecchiamento, sostenuto dai 3 miliardi di dollari messi a disposizione dagli investitori di Altos e da un team di esperti di prim’ordine. Tra questi figurano la vincitrice del premio Nobel Jennifer Doudna, co-inventrice dello strumento di editing genomico CRISPR, e Shinya Yamanaka, un altro premio Nobel che ha scoperto un modo per trasformare cellule differenziate in uno stato simile a quello delle cellule staminali manipolando quattro regolatori genici, oggi noti come fattori di Yamanaka.
“Il fatto che invecchiamo e ci vengono le rughe è davvero un problema della nostra generazione, che prima o poi verrà risolto”, afferma Horvath.
Orologi epigenetici: solo un segno del tempo?
Nonostante il loro evidente potenziale e la loro crescente popolarità, gli orologi epigenetici presentano ancora alcune notevoli lacune. In primo luogo, è difficile dire con esattezza quanto siano precise le misurazioni dell’età biologica. Secondo un esperto, gli orologi epigenetici sono in grado di prevedere l’aspettativa di vita molto meglio rispetto alle tecniche precedenti, come il danno ossidativo o la lunghezza dei telomeri. Il problema nella ricerca sulla longevità, tuttavia, è che gli studi volti a determinare se le previsioni dell’età biologica possano essere trasferite all’aspettativa di vita effettiva richiedono decenni. In altre parole: un venticinquenne con un’età biologica di 30 anni morirà cinque anni prima della media? In secondo luogo, gli scienziati non hanno ancora scoperto quali cambiamenti siano causati direttamente dall’invecchiamento. È possibile che, indipendentemente dall’età, alcuni cambiamenti nelle persone anziane si verifichino casualmente. In altre parole, alcuni cambiamenti che associamo all’invecchiamento potrebbero non avere alcun effetto sulla durata o sulla qualità della nostra vita. Infine, alcuni scienziati ipotizzano che gli orologi epigenetici siano più una misura dell’età biologica che un fattore che la influenza.
Horvath è un po’ più ottimista. “Direi che ci sono aree che sono molto importanti”, afferma parlando dei siti di metilazione del DNA che controllano il suo orologio. “Modificando i siti giusti, è possibile ringiovanire le cellule. Non lo sto affermando, sto solo dicendo che nessuno lo sa”.
Poiché il suo orologio è considerato estremamente affidabile, ne sono stati creati decine di altri, anche se secondo Horvath non importa quale orologio si utilizzi. Grazie all’apprendimento automatico, ogni orologio epigenetico misura i tassi di metilazione del DNA in così tanti siti che i risultati sono generalmente coerenti.
Esistono versioni migliorate che si concentrano sulla durata della salute e prevedono, tra l’altro, il rischio di eventi legati all’età come disfunzioni fisiche, cancro o Alzheimer. Nel frattempo, Altos Labs ha sviluppato un altro orologio di seconda generazione che prevede le malattie legate all’età e il declino.
C’è però una riserva. Diverse misure anti-invecchiamento o di ringiovanimento, in particolare quelle mirate a un unico tipo di tessuto, possono avere effetti diversi sui vari siti di metilazione del DNA. In questi casi, secondo Horvath, “bisogna riflettere molto attentamente su quale orologio utilizzare” e sperare che anche altri scienziati sviluppino nel tempo orologi epigenetici sempre più complessi, precisi e spiegabili, i cui risultati possano essere interpretati non solo come indicatori affidabili della velocità dell’invecchiamento, ma anche come indicazioni definitive della risposta del corpo a diversi fattori di stress.
Rimane una grande domanda. Abbiamo bisogno di orologi epigenetici individuali per ogni sistema corporeo? Oppure è meglio un orologio sistemico, che coinvolga tutti i tessuti?
Il ringiovanimento è nel nostro DNA
L’invecchiamento è incredibilmente mal definito. Gli scienziati non sono d’accordo sul perché invecchiamo o su come si sia sviluppato l’invecchiamento. Tra le idee attuali figurano un aumento del tasso di mortalità, la perdita di funzionalità, l’accumulo di danni nel tempo, lo sviluppo continuo, i cambiamenti legati all’età o, ora, anche un aumento dell’età biologica misurata dagli orologi epigenetici. Sebbene non vi sia consenso, tutte queste teorie sono valide e sembrano andare di pari passo. Tuttavia, deve esserci un’unica caratteristica importante che definisce l’invecchiamento, ma al momento non vi è accordo su quale sia.
Qualsiasi tipo di intervento volto a prolungare la vita richiede un modo per misurare il ringiovanimento. Non è ancora stato stabilito quale orologio epigenetico sia più adatto a misurare l’inversione del processo di invecchiamento. Gli orologi sono stati fondamentalmente sviluppati per misurare il passaggio dalla giovinezza alla vecchiaia, ma il passaggio dalla vecchiaia alla giovinezza non è necessariamente lo stesso.
Orologi epigenetici come endpoint di test
Gli orologi epigenetici rimangono uno strumento efficace nella scienza del ringiovanimento. Secondo i ricercatori, nel breve termine sono più adatti come strumento di misurazione, come una sorta di metro epigenetico che può essere utilizzato per determinare se altri interventi hanno successo. Sebbene ci siano ancora questioni aperte su come definiamo l’invecchiamento, su come misuriamo il ringiovanimento e su come questo potrebbe svilupparsi economicamente , gli orologi epigenetici sono “una vera rivoluzione”, afferma Vadim Gladyshev, ricercatore di biomedicina ad Harvard, definendo Horvath “un eroe”. Aggiunge che gli orologi rappresentano un grande progresso nella quantificazione del complesso processo di invecchiamento.
Nella ricerca sull’invecchiamento umano, gli orologi epigenetici potrebbero aiutare a quantificare l’efficacia di un trattamento mentre i soggetti sono ancora in vita. In altre parole, se gli orologi epigenetici fossero così maturi da essere accettati dalla FDA o dall’EMA come endpoint surrogato, i ricercatori potrebbero dimostrare l’efficacia di un farmaco in pochi mesi misurando la metilazione, invece di aspettare anni per vedere come il farmaco influisce sulla sopravvivenza. La ricerca sulla longevità potrebbe progredire più rapidamente e non dipenderebbe più dalla morte come endpoint primario.
Riprogrammazione cellulare parziale
Una delle terapie più promettenti, e potenzialmente più pericolose, che potrebbero sfruttare gli orologi epigenetici è la riprogrammazione parziale delle cellule. Questa tecnica è un po’ come domare un cavallo selvaggio. Se si riesce a calmare l’animale abbastanza a lungo da montarsi in sella, si potrebbe avere davanti una cavalcata sfrenata.
I fattori Yamanaka sono quattro proteine specifiche che regolano la trascrizione o l’espressione di quattro geni specifici. Il ricercatore sulle cellule staminali (e successivamente premio Nobel) Shinya Yamanaka ha scoperto che la modifica di queste quattro proteine può trasformare una cellula differenziata, come una cellula muscolare, epatica o renale, in una cellula completamente indifferenziata, simile a una cellula staminale embrionale. Si chiamano cellule staminali pluripotenti indotte.
Come altre scoperte epigenetiche, anche le cellule staminali pluripotenti indotte presentano uno svantaggio: sono molto, molto brave a formare brutti tumori cancerosi, i cosiddetti teratomi. Analogamente alle cellule staminali embrionali, le cellule staminali pluripotenti indotte hanno il potenziale di differenziarsi e diventare qualsiasi cosa.
“Il problema delle cellule staminali è che vengono strappate dal loro contesto e viene rimosso il controllo, il meccanismo di retroazione”, afferma Horvath. Il risultato è “caos, crescita caotica”. Ciò significa un alto tasso di cancro, che rappresenta un grave rischio per la sicurezza.
Ma gli scienziati hanno fatto un’altra scoperta importante. È emerso che le cellule specializzate possono essere parzialmente riportate indietro. Questo processo riporta le cellule a uno stato più giovane, impedendo la dedifferenziazione e riducendo il rischio di cancro. Grazie agli orologi epigenetici, gli scienziati hanno uno standard, anche se imperfetto, per misurare l’efficacia di questa riprogrammazione parziale. Sebbene questa tecnologia sia ancora agli albori, si è dimostrata promettente nei topi e nelle rane.
Il mistero dell’invecchiamento
C’è ancora un’ultima riserva sollevata da Horvath, una sorta di dilemma scientifico. “La domanda è: perché invecchiamo? Beh, forse ha un senso, ovvero impedire la trasformazione maligna in . Forse invecchiamo per sopprimere il rischio di cancro. E se si inverte il processo, forse si aumenta addirittura il rischio di cancro”.
I risultati delle ricerche di Horvath sono stati citati quasi 90.000 volte. E lui stesso sembra non considerare i suoi colleghi come concorrenti, ma come rappresentanti di una missione comune: scoprire quale ruolo possono svolgere gli orologi epigenetici nella corsa verso una vita più lunga e più sana. Senza volerli classificare in ordine di importanza, per lui i principali candidati al ringiovanimento sono: la riprogrammazione cellulare interrotta dai fattori Yamanaka; i farmaci senolitici che eliminano le cellule “senescenti” che non muoiono quando dovrebbero; i farmaci che imitano gli effetti della restrizione calorica; l’autofagia, che elimina le proteine danneggiate; e la parabiosi, la connessione dei sistemi circolatori di due organismi.
Al momento, Horvath sta lavorando con nuovi generosi finanziamenti in un campo nuovo e audace ed è il proverbiale bambino nel negozio di caramelle che lui stesso ha creato.